Una singola pillola del farmaco sperimentale molnupiravir presa due volte al giorno per 5 giorni potrebbe eliminare il virus SARS-CoV-2 dal rinofaringe. È quanto evidenziano i dati su 49 partecipanti e resi noti durante il congresso CROI 2021 dalle aziende MSD e Ridgeback che si stanno occupando dello sviluppo di questa arma contro il covid. Efficace anche contro le mutazioni.
Una singola pillola del farmaco sperimentale molnupiravir presa due volte al giorno per 5 giorni potrebbe eliminare il virus SARS-CoV-2 dal rinofaringe. È quanto evidenziano i dati su 49 partecipanti e resi noti durante il congresso CROI 2021 dalle aziende MSD e Ridgeback che si stanno occupando dello sviluppo di questa arma contro il covid.
I recenti fallimenti di diverse potenziali terapie Covid-19 hanno ricordato al mondo che, sebbene lo sviluppo del vaccino sia andato fino ad ora straordinariamente senza intoppi, i farmaci per curare l’infezione virale sono ancora pochi.
MSD e Ridgeback sperano di cambiare questa situazione con il loro molnupiravir antivirale orale, i cui dati provvisori di fase II/III sono attesi in questo trimestre, sia per pazienti curati in ospedale che non ospedalizzati.
Le aziende hanno presentato alcuni risultati al CROI2021, provenienti da uno studio di fase IIa su pazienti non ospedalizzati che misurava principalmente l'efficacia virologica e hanno riportato solo i dati su un endpoint secondario, il tempo alla negatività virale determinata mediante isolamento nella coltura cellulare.
Come precisato durante il congresso, i dati sull'endpoint primario, il tempo alla negatività virale misurato utilizzando il test RT-PCR, saranno riservati a un prossimo incontro medico.
Tuttavia, i primi dati sembrano promettenti: al quinto giorno nessuno dei pazienti trattati con molnupiravir ha mostrato evidenza del virus, rispetto al 24% di quelli trattati con placebo, e c'era evidenza di una risposta alla dose. MSD e Ridgeback hanno fornito un valore p nominale di 0,001 ma hanno notato che questo non era stato controllato per la molteplicità.
Secondo Carlos del Rio, professore di Medicina presso la Emory University di Atlanta, Georgia: "Questo farmaco è il primo antivirale orale che potrebbe essere utilizzato in ambito ambulatoriale. Ha il potenziale per cambiare la pratica; ma non lo sta facendo al momento."
Studi preclinici suggeriscono che molnupiravir è efficace contro una serie di virus, inclusi i coronavirus e specificamente SARS-CoV-2. Impedisce a un virus di replicarsi inducendo un errore virale pesante, essenzialmente sovraccaricando il virus con la replicazione e la mutazione fino a quando il virus si brucia e non può produrre copie replicabili.
In questo studio di controllo di fase 2a, randomizzato, in doppio cieco, i ricercatori hanno reclutato 202 adulti che sono stati trattati in una clinica ambulatoriale con febbre o altri sintomi di un virus respiratorio e hanno confermato l'infezione SARS-CoV-2 entro il giorno 4.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a tre diversi gruppi: 200 mg di molnupiravir, 400 mg; o 800 mg. Il braccio da 200 mg è stato abbinato uno a uno con un gruppo controllato con placebo e gli altri due gruppi avevano tre partecipanti nel gruppo attivo per ogni controllo.
I partecipanti hanno assunto le pillole due volte al giorno per 5 giorni, quindi sono stati seguiti per un totale di 28 giorni per monitorare complicazioni o eventi avversi. Nei giorni 3, 5, 7, 14 e 28, i ricercatori hanno anche prelevato tamponi rinofaringei per i test PCR, per sequenziare il virus e per coltivare colture di SARS-CoV-2 per vedere se il virus presente è effettivamente in grado di infettare.
In particolare, le pillole non devono essere refrigerate in nessun momento del processo, alleviando le sfide della catena del freddo che hanno afflitto i vaccini.
Delle 202 persone reclutate, 182 avevano tamponi che potevano essere valutati, di cui 78 mostravano infezione al basale e su questi si basano i risultati.
Al giorno 3, il 28% dei pazienti nel braccio placebo aveva SARS-CoV-2 nel rinofaringe, rispetto al 20,4% dei pazienti che ricevevano qualsiasi dose di molnupiravir. Ma entro il giorno 5, nessuno dei partecipanti che aveva ricevuto il farmaco attivo aveva evidenza di SARS-CoV-2 nel rinofaringe. In confronto, il 24% delle persone nel braccio placebo aveva ancora un virus rilevabile.
A metà del ciclo di trattamento, le differenze nella presenza di virus infettivi erano già evidenti. Al giorno 3 del corso di 5 giorni, il 36,4% dei partecipanti al gruppo 200 mg aveva virus rilevabile nel rinofaringe, rispetto al 21% nel gruppo 400 mg e solo il 12,5% nel gruppo 800 mg. E sebbene la riduzione di SARS-CoV-2 fosse evidente nei bracci da 200 mg e 400 mg, era statisticamente significativa solo nel braccio da 800 mg.
Al contrario, entro la fine dei 5 giorni nei gruppi placebo, il virus infettivo variava dal 18,2% nel gruppo placebo 200 mg al 30% nel gruppo 800 mg. Ciò evidenzia la variabilità del decorso della malattia di SARS-CoV-2.
Gli analisti si pongono domande su tre eventi avversi che hanno portato alla sospensione del farmaco ma le aziende hanno affermato che, sebbene lo studio sia rimasto in cieco, nessuno dei quattro eventi avversi gravi osservati nello studio è stato ritenuto correlato a molnupiravir.
"Una media di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi, il 24% dei pazienti trattati con placebo è rimasto positivo alla cultura per SARS-CoV-2 - il che significa che non c'era solo il virus nel rinofaringe, ma era in grado di replicarsi”, ha detto Wendy Painter, di Ridgeback Biotherapeutics, che ha presentato lo studio: "Al contrario, nessun virus infettivo può essere recuperato al quinto giorno di studio in nessun paziente trattato con molnupiravir".
Sulle preoccupazioni espresse da alcuni virologi riguardo il meccanismo mutageno del molnupiravir. MSD e Ridgeback hanno anche affermato che gli studi sugli animali, in cui il progetto è stato somministrato per più tempo e a dosi più elevate rispetto agli studi sull'uomo, hanno suggerito che il molnupiravir non era mutageno o genotossico.
Un'altra grande domanda è se i dati più recenti si tradurranno in un vantaggio su endpoint più difficili come la riduzione dei ricoveri e dei decessi. Questo è esattamente ciò che le prossime sperimentazioni di MSD, MK-4482-001 in ambiente ospedaliero e MK-4482-002 in ambito ambulatoriale, stanno cercando di mostrare.
Nei pazienti ospedalizzati la barra per molnupiravir è stata fissata dall'antivirale per via endovenosa remdesivir.
Facilmente, lo studio MK-4482-001 ha lo stesso endpoint primario di quello utilizzato nello studio Acct-1 su remdesivir, il tempo per un recupero sostenuto per 29 giorni. Ciò dovrebbe aiutare i confronti tra le sperimentazioni, con i soliti avvertimenti.
Nello studio Acct-1, remdesivir ha accelerato significativamente il recupero rispetto al placebo, ma non vi è stato alcun beneficio statisticamente significativo sulla mortalità.
Nei pazienti non ospedalizzati il comparatore più rilevante saranno gli anticorpi monoclonali. Il bamlanivimab e la sua combinazione bamlanivimab più etesevimab e casirivimab più imdevimab, hanno tutti autorizzazione UE in ambito ambulatoriale.
L'endpoint primario di efficacia dello studio MK-4482-002 su molnupiravir è la percentuale di pazienti che sono ospedalizzati o muoiono.
Painter W. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 2021: Abstract SS777. Presented March 6, 2021.
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